Pyruvaat Dehydrogenase Complex

De oxidatieve decarboxylering


welkom op de homepage van Benno Beukema

 

De afbraak van glucose tot kooldioxide en water wordt koolhydraat katabolisme genoemd en de oxidatieve decarboxylering is de tweede  stap in een proces dat uit vier stappen bestaat.

De eerste stap is de glycolyse; de tweede stap is de oxidatieve decarboxylering ( pyruvate dehydrogenase zet pyrodruivenzuur om in acetyl coŽnzym A ) de derde stap is de citroenzuurcyclus en de vierde stap is de oxidatieve fosforylering.

Onder aŽrobe omstandigheden wordt pyrodruivenzuur oxidatief gedecarboxyleerd tot acetylcoŽnzym A.

De term decarboxylering beschrijft een reactie waarbij een carboxylgroep een carbonzuur verlaat in de vorm van kooldioxide.

Op een aantal plaatsen in het metabolisme moet uit een verbinding een carboxylaatgroep verwijderd worden die op een ά-plaats ten opzichte van een carbonylfunctie zit. Deze situatie wordt onder meer aangetroffen in pyrodruivenzuur, dat omgezet moet worden in acetylcoŽnzym A en in de citroenzuurcyclus, waar ά-ketoglutaraat omgezet moet worden in succinaat.

Het Pyruvaat Dehydrogenase Complex zet pyrodruivenzuur ( pyruvaat ) om in acetyl coŽnzym A. De enzymen van het PDH complex zijn gelokaliseerd in het mitochondrion.

pyruvaat
      Pyrodruivenzuur
: Engels: pyruvic acid;  bruto formule : C3H4O3 .
      Pyrodruivenzuur heeft als zuurrest pyruvaat.    
      Pyrodruivenzuur is het eenvoudigste alpha-ketozuur


CoŽnzym A:

Brutoformule: C21H36N7O16P3S

CoŽnzym A werd in 1945 door Fritz Albert Lipmann ontdekt , die voor deze ontdekking in 1953 een Nobelprijs kreeg. ( autobiografie )

CoŽnzym A is opgebouwd uit een cysteamine-eenheid, een pantotheenzuurfragment en adenosinedifosfaat.

Het chemisch actieve gedeelte van dit coŽnzym is de thiolgroep, vandaar dat het vaak wordt afgekort als CoA-SH.

Het lange CoA-gedeelte van CoA-SH dient om goede bindingsinteracties aan te gaan met de enzymen die van dit coŽnzym gebruik maken.

Het thiolaatanion is door zijn goede polariseerbaarheid een zeer goed nucleofiel en bovendien een zeer goede vertrekkende groep. Deze eigenschap maakt coŽnzym A bijzonder geschikt om op te treden in omesteringsreacties.

Bekend is de werking van acetylcoŽnzym A in de biosynthese van vetzuren. AcetylcoŽnzym A treedt op als algemeen reagens voor acetyloverdracht op talrijke plaatsen in de cel. CoŽnzym A speelt een centrale rol in het metabolisme van vetten, koolhydraten en eiwitten waarvan de afbraak plaatsvindt via acetyl-CoA ( citroenzuurcyclus). CoA is ook betrokken bij de biosynthese van vetzuren en bij acetyleringsreacties, zoals de vorming van acetylcholine. De acetylering van CoA-SH tot acetyl-S-CoA door de energieke verbinding acetylfosfaat wordt gekatalyseerd door het enzym fosfotransacetylase.

Co-enzym A








CoŽnzym A








 

Het PDH complex bestaat uit meerdere kopieŽn van afzonderlijke enzymen  en heeft een moleculaire massa van meer dan 7.000.000. Het bevat naast  proteÔne X vijf verschillende enzymactiviteiten op vijf verschillende subeenheden.

In mensen:
 

E1 wordt soms pyruvate dehydrogenase genoemd, wat foutief is  omdat E1 geen redoxreactie katalyseert. Het E1 enzym zelf is een complexe structuur, een heterotetrameer van 2 alpha- en 2 beta subeenheden. De E1 alpha subeenheid speelt een sleutelrol in de functie van het PDH complex omdat het de actieve zijde bevat.

Het complex vereist ook vijf verschillende coŽnzymen: CoŽnzym A, Thiamine Pyrofosfaat, Lipoamide, Flavine Adenine Dinucleotide en NAD+.


Het netto resultaat van de reacties in het PDH complex:

Pyruvate + CoA + NAD+  CO2 + Acetyl-CoA + NADH + H+

 

1- pyruvate + TPP => 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP + CO2

2- 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP + lipoamide => S-acetyldihydrolipoamide + TPP

3- S-acetyldihydrolipoamide + CoA => acetyl-CoA + dihydrolipoamide

4- dihydrolipoamide + FAD => lipoamide + FADH2 [pyruvate dehydrogenase]

5- FADH2 + NAD+ => FAD + NADH + H+ [pyruvate dehydrogenase]

 


pdh complex

PDHC1

MEchanismen PDH Comlex
 

pyruvate dehydrogenase complex, S-acetyldihydrolipoamide linked [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase E1 complex [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase complex [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase E1 complex, 2-(alpha-hydroxylethyl)-TPP linked [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase complex, dihydrolipoamide linked [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase complex, FADH2 linked [mitochondrial matrix]

pyruvate dehydrogenase complex, 2-(alpha-hydroxyethyl)-TPP linked [mitochondrial matrix]

 

De activiteit van het PDH-complex wordt geregeld door de staat van fosforylering en is het meest actief in de gedefosforyliseerde staat.  De fosforylering van PDH wordt gekatalyseerd door een specifieke PDH Kinase.
De activiteit van PDH fosfatase is nog niet goed begrepen, maar het is bekend dat Mg2+ en Ca2+ het enzym activeren.

In vetweefsel laat insuline de activiteit van PDH toenemen en in hartspieren laten catecholaminen de activiteit van PDH toenemen.
 

activiteit pdh

 

Pyrodruivenzuur is een belangrijke stof in de celstofwisseling. Het kan als voorloper dienen in vele biosynthese paden. Acetaat ( gedragen door CoA ) is ook een belangrijke stof in de stofwisseling. De omzetting van pyruvaat naar acetaat is een onomkeerbaar proces. Eenmaal omgezet kan acetaat niet meer worden gebruikt om pyruvaat te synthetiseren. Pyruvaat kan alleen worden verkregen uit de afbraak van grotere biomoleculen. Op dit punt moet de cel beslissen:
Wordt het pyruvaat uit de glycolyse gebruikt om energie te produceren of wordt het gebruikt voor andere biosynthese  reacties. Het PDH complex staat op dit kruispunt en controleert de flux van pyruvaat naar de verschillende metabole paden.

Zie:  Pyruvate Metabolism

 

Een deficiŽntie in het PDH complex:

Het PDH complex zet pyrodruivenzuur om in acetyl CoA.
Acetyl CoA is een van de twee essentiŽle substraten die nodig is voor de productie van citroenzuur in de citroenzuurcyclus. Een deficiŽntie in dit enzymcomplex beperkt de productie van citroenzuur. Omdat citroenzuur het eerste substraat in de citroenzuurcyclus is kan deze cyclus niet verder verlopen. De grootste hoeveelheid ATP die de cellen nodig hebben om de homeostase te onderhouden, wordt geproduceerd door de oxidatie van pyruvaat in de citroenzuurcyclus.  Het gevolg van een PDH-complex deficiŽntie is dus  een tekort aan energie; met name in het centrale zenuwstelsel.

Het overschot aan pyruvaat wat bij deze deficiŽntie ontstaat, wordt omgezet in lactaat (melkzuur) en er ontstaat een zuurvergiftiging ( acidose ) in het bloed; lactaatacidose.

Een deficiŽntie in het PDH complex wordt Pyruvaat Dehydrogenase Complex DeficiŽntie genoemd.
De meest voorkomende vorm van Pyruvaat Dehydrogenase Complex DeficiŽntie wordt veroorzaakt door mutaties in de X-chromosoom gebonden E1 alpha gen; alle andere oorzaken worden veroorzaakt door veranderingen in recessieve genen.

( PDH deficiŽntie kan ook worden veroorzaakt door mutaties in andere subeenheden van het  PDH complex, inclusief een vorm (248600) die wordt veroorzaakt door mutaties in het E3 gen (DLD; 238331) op chromosoom 7q, en een vorm (245349) die wordt veroorzaakt door mutaties  in het component X gen (PDHX; 608769) op chromosoom 11p.
Mutaties in het PDHB gen (179060) die voor het  E1-beta proteÔne codeert, of het DLAT gen (608770) die voor het  E2 proteÔne codeert kan ook  PDH deficiŽntie veroorzaken. Verder zijn verschillende  patiŽnten gerapporteerd met een deficiŽntie van het enzym pyruvaat dehydrogenase phosphatase (608782) ).

Omdat een complete deficiŽntie van het PDH complex onverenigbaar met het leven is, hebben alle kinderen met deze deficiŽntie een bepaalde restactiviteit van dit enzym. Kinderen die geboren worden met een restactiviteit van 15% of minder, overlijden in het algemeen in het eerste levensjaar. Een restactiviteit van 25% of meer wordt geassocieerd met minder ernstige ziekte.
 

Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency

OMIM: 312170 PYRUVATE DEHYDROGENASE COMPLEX, E1-ALPHA POLYPEPTIDE 1

OMIM: Clinical Synopsis

e-Medicine: Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency

 




 

Ga terug naar hoofdmenu Hoofdmenu


 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt