Methylmalonzuur acidemie

Methylmalonic acidemia

MMA

 

 

Methylmalonzuur acidemie : methylmalonzuur in het bloed.

Methylmalonzuur acidurie : methylmalonzuur in de urine.

Methylmalonzuur : de gemethyleerde vorm van malonzuur. Brutoformule : C4H6O4  . molgewicht  = 118

 

Inleiding:

Zowel Oberholzer en collega's ( Arch Dis Child : 42:492, 1967 ) als Stokke en collega's ( Scand J Clin lab Invest 20:313, 1967 ) rapporteerden in 1967 de eerste patiŽnten met methylmalonzuur acidemie
( MMA) . Al zeer snel werd duidelijk dat er klinische en genetische verschillen bestonden , omdat sommige patiŽnten wel op vitamine B-12 ( vitamine B-12 = cobalamine ) reageerden, terwijl andere patiŽnten dat niet deden.

MMA omvat een heterogene ( = ongelijksoortig, van verschillende herkomst ) groep van ziekten die worden gekarakteriseerd door stapeling van methylmalonzuur en zijn bijproducten  in de lichaamsvloeistoffen .
Deze ziekten ontstaan vanwege:

  • een deficiŽntie van het adenosylcobalamine afhankelijke enzym methylmalonyl-CoA mutase (apo-enzym deficiŽntie ), of
     
  • vanwege een defect in de intracellulaire cobalamine stofwisseling ( coenzym deficiŽntie ), of
     
  • door Transcobalamine II deficiŽntie, of
     
  • door Intrinsic Factor DeficiŽntie , of
     
  • door (voedsel-) cobalamine deficiŽntie die wordt gevonden bij vegetariŽrs.

Een aantal kinderen met intracellulaire cobalamine deficiŽntie kunnen tevens homocystinurie hebben. Ook kan een kortstondige MMA worden gevonden bij normaal gesproken gezonde kinderen.

In de context van dit overzicht, zal MMA refereren aan ziekten die resulteren in een methylmalonyl-CoA mutase deficiŽntie en ziekten van de intracellulaire cobalamine stofwisseling.

Methylmalonzuur acidemie is een ziekte van de aminozuur stofwisseling waarbij een defect in de omzetting van methylmalonyl-Coenzym A ( CoA ) tot succinyl-CoA betrokken is.

De hoofdroute voor de productie van methylmalonyl-CoA vindt plaats via de stofwisseling van isoleucine, valine, threonine en methionine. In mindere mate dragen ook de afbraak van oneven-keten vetzuren en cholesterol  bij aan de vorming van methylmalonyl-CoA.

Voor de omzetting van methylmalonyl-CoA tot succinyl-CoA is het enzym methylmalonyl-CoA mutase en de co-factor  5'-deoxyadenosylcobalamine nodig.

Methylmalonzuur acidemie kan op verschillende manieren tot uiting komen, afhankelijk van het volgende:

  • Afwezigheid van het enzym ( mut0 )
     
  • Een afgenomen enzym activiteit ( mut- )
     
  • Een defect in de synthese van 5'-deoxyadenosylcobalamine  ( cblA, cblB )
     
  • Een defect in de cobalamine stofwisseling ( cblC, cblD, cblF ) welke zich presenteert met zowel methylmalonzuur acidemie als homocystinemie.

 

Pathosfysiologie:

Adenosylcobalamine afhankelijke methylmalonyl-CoA mutase ( EC 5.4.99.2 ) is een enzym die de isomerisatie  katalyseert van methylmalonyl-CoA ( methylmalonyl CoŽnzym A ) tot succinyl-CoA
( barnsteenzuur CoŽnzym A ).

Vervolgens treedt succinyl-CoA de citroenzuurcyclus binnen, waar het wordt omgezet tot pyruvaat.

Methylmalonyl-CoA wordt verkregen uit propionyl-CoA door de actie van het enzym propionyl CoA carboxylase (officiŽle naam van dit enzym is Methylmalonyl-CoA decarboxylase EC 4.1.1.41 ). Dit is het enzym dat deficiŽnt is bij patiŽnten met propionzuur acidemie.
Propionyl-CoA wordt gevormd door de afbraak van isoleucine, valine, threonine, methionine, thymine, uracil, cholesterol en vetzuren met een oneven ketenlengte.
BacteriŽn in de darm kunnen een grote hoeveelheid propionyl-CoA produceren.

Methylmalonyl-CoA mutase is een dimeer die uit identieke subeenheden bestaat waaraan adenosylcobalamine stevig zit gebonden.
Het gen dat codeert voor dit enzym is gelokaliseerd op chromosoom 6p12.
Mutaties in dit gen kunnen MMA veroorzaken.

Adenosylcobalamine is een essentiŽle cofactor voor methylmalonyl-CoA mutase.
Uit studies is gebleken dat er minstens 8 complementaire groepen bestaan die MMA veroorzaken.
Deze worden  "mut0 " ,  "mut- "  , "cblA " ,  "cblB " ,  "cblC " ,  "cblD " ,  "cblF"  en  "cblH " genoemd.

Neonatale of infantiele metabole keto-acidose is het klinische kenmerk van de geÔsoleerde methylmalonyl CoA mutase deficiŽntie.
Cellen van sommige apomutase deficiŽnte kinderen laten geen activiteit van mutase zien en daarom wordt deze ziekte " mut0 " genoemd. ( OMIM:  251000 )
.

Cellen van anderen bevatten een structureel veranderd mutase met een afgenomen affiniteit voor AdoCbl (adenosylcobalamine ) en met een afgenomen stabiliteit. Deze vorm wordt " mut- " genoemd.
Zulke kinderen vertonen methylmalonzuur acidemie en methylmalonzuur acidurie en reageren niet op cobalamine ( vitamine B12) , maar kunnen soms behandeld worden met een dieet dat arm is aan proteÔnen.

Drie abnormaliteiten ( cbl A  cbl B  en cbl H  ) in de biosynthese van adenosylcobalamine , leiden tot een afgenomen activiteit van methylmalonyl CoA mutase. Klinisch en chemisch zijn deze aandoeningen bijna identiek aan de geÔsoleerde methylmalonyl Coa mutase deficiŽntie.

In  cbl C  ( de meest voorkomend aangeboren stoornis van de cobalamine stofwisseling ) en  cbl D  bestaat  een defect in de biosynthese van twee cobalamine coŽnzymen.
Dit zijn adenosylcobalamine ( AdoCbl ) en methylcobalamine ( MeCbl ).
AdoCbl is een essentiŽle cofactor voor het enzym methylmalonyl-CoA mutase en MeCbl is een essentiŽle cofactor voor het enzym N5-methyltetrahydrofolate:homocysteine methyltransferase . 
Een defect in deze twee cobalamine coŽnzymen leidt vervolgens tot een deficiŽntie van methylmalonyl CoA mutase en N5-methyltetrahydrofolate:homocysteine methyltransferase. Deze kinderen hebben methylmalonzuur acidurie en homocystinurie.

cbl F  wordt veroorzaakt door een defect cobalamine transport van het lysosoom naar het cytoplasma. De moleculaire basis voor alle groepen, behalve mut0 en mut-, is nog niet bekend. Alle genetische vormen van MMA zijn autosomaal recessief erfelijke ziekten.

 

Incidentie:

De incidentie van MMA ligt tussen 1 op 25000 en  1 op 48000.

 

Klinische presentatie:

mut0, mut-, cblA, cblB en cblH:

De meest algemene tekenen en symptomen bij de aanvang van MMA zijn: lethargie ( ziekelijke slaaptoestand ), geen groei in lengte en gewicht, braken, uitdroging, ademhalingsmoeilijkheden en hypotonie ( onvoldoende spierspanning). Ook kunnen voorkomen:  ontwikkelingsachterstand, leververgroting en coma.
PatiŽnten in de mut0 groep presenteren zich eerder met MMA dan patiŽnten  in de andere groepen. MMA in mut0 vangt aan binnen 1 week na de geboorte tot ongeveer 1 maand na de geboorte.
MMA in de andere groepen kan aanvangen binnen 1 maand tot maanden na de geboorte.
Mutase deficiŽntie wordt echter niet altijd met ernstige symptomen gezien; Ledley en collega's rapporteerden 8 kinderen met methylmalonzuur acidemie en methylmalonzuur acidurie zonder dat deze kinderen symptomen hadden.

In de mut groepen kunnen voorkomen: geen toename in gewicht, cardiomyopathie, leververgroting, ontsteking van de alvleesklier, braken, nierontsteking, chronisch nierfalen, lethargie, hypotonie, ontwikkelingsachterstand, coma, betrokkenheid van de lenskern ( oog ) , uitgestelde myelinisatie, uitdroging, keto-acidose, afgenomen aantal witte bloedcellen, verlaagd aantal bloedplaatjes, normaal serum cobalamine, hyperammoniŽmie ( te hoog ammoniakgehalte van het bloedserum ) , hyperglycinemie, methylmalonacidurie. Mut0 en mut- patiŽnten reageren niet op vitamine B12 supplementen. 

In cblA , cbl B en cblH kunnen  voorkomen: perioden met keto-acidose, lethargie, coma, ontwikkelingsachterstand, spastische verlamming van armen en benen, dystonie, aanvallen, groei achterstand , neutropenie ( vermindering van granulocyten = witte bloedcel met korrels in het cytoplasma ), verlaagd aantal bloedplaatjes, osteoporose ( atrofie van het skelet ) , methylmalonacidurie, lange keten ketonurie, bij tussenposen voorkomende hyperglycinemie.

CblA , cblB en cblH kennen meerdere vormen. De ernst kan variŽren van patiŽnten zonder symptomen, tot patiŽnten met een fatale neonatale ziekte. CblA, cblB en cblH reageren op vitamine B12 supplementen

 

cblC, cblD en cblF:

In cblC en cblD kunnen voorkomen : acute psychose, mentale retardatie, hypotonie, lethargie, apathie, onvast lopen, aangetaste spraak, kenmerken van de ziekte van Marfan, hartfalen, chronische hypertrofie, trombo-embolie, hemolytische anemie ( afbraak van bloed ), megaloblastische anemie, hematurie ( bloed in de urine ), proteinurie, milde uremie, retinopathie, metabole acidose, ontsteking van de maagwand, slechte leverfunctie, overlijden in de kindertijd, hemolytisch-uremisch syndroom ( nierontsteking met ernstige acute nierinsufficiŽntie ), homocystinemie (verhoogd gehalte aan homocystine in het bloed) , homocystinurie ( urine bevat homocystine ), cystathionemie ( cystathionine in het bloed ), cystathionurie, methylmalon acidurie, normaal lever vitamine B12, megaloblastose ( groot kernhoudend voorstadium van de erytrocyt in het perifere bloed bij ziekten die berusten op een gebrek aan vitamine B12 ), pancytopenie ( te laag aantal cellen in het bloed - erytrocyten, leukocyten, trombocyten ).
 
CblC is een gecombineerd defect in methylfolate-H4 methyltransferase en methylmalonyl-CoA isomerase.
CblD is een defect in de synthese van twee cobalamine coŽnzymen : AdoCbl en MeCbl.  

In cblF kan voorkomen : ontwikkelingsachterstand, geen groei in lengte en gewicht, kleine gelaats afwijkingen, macrocytose ( erytrocyten met een te grote afmeting ), geen megaloblastische anemie, plotseling overlijden in de kindertijd, minimale methylmalonzuur acidurie die reageert op vitamine B12.

 

 

Terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt