De citroenzuurcyclus

Kreb's cycle / TriCarboxylic Acid Cycle / TCA Cycle


welkom op de homepage van Benno Beukema

 

Inleiding:

De citroenzuurcyclus bestaat uit een serie chemische reacties die essentieel zijn voor de oxidatieve stofwisseling van glucose en andere eenvoudige suikers. Het doel van de citroenzuurcyclus is de vorming van NADH en FADH2  voor de ademhalingsketen.  De afbraak van glucose tot kooldioxide en water wordt koolhydraat katabolisme genoemd en de citroenzuurcyclus is de derde stap in een proces dat uit vier stappen bestaat.

De eerste stap is de glycolyse; de tweede stap is de oxidatieve decarboxylering ( Het Pyruvate Dehydrogenase Complex zet pyrodruivenzuur om in acetyl coŽnzym A ) de derde stap is de citroenzuurcyclus en de vierde stap is de oxidatieve fosforylering.

De enzymen van de citroenzuurcyclus zijn gelokaliseerd in het mitochondrion evenals de enzymen van het pyruvaat dehydrogenase complex en de enzymen die de bŤta oxidatie van de vetzuren uitvoeren. De citroenzuurcyclus vindt plaats in het vloeibaar gedeelte van het mitochondrion ( Matrix).

In de glycolyse wordt glucose omgezet in pyrodruivenzuur ( pyruvic acid ). In de eerste stap van de citroenzuurcyclus wordt het acetyl gedeelte ( CH3CO ) van acetyl CoA verkregen van pyrodruivenzuur. Omdat tijdens de glycolyse per molecuul glucose twee moleculen pyrodruivenzuur vrijkomen, moet de citroenzuurcyclus twee maal worden doorlopen om een molecuul glucose af te breken.

De naam citroenzuurcyclus is afgeleid van het eerste product dat ontstaat uit de serie omzettingen in deze cyclus; namelijk citroenzuur.

Als erkenning voor het feit dat Hans Adolf Krebs de citroenzuurcyclus heeft ontdekt,
wordt deze cyclus ook wel de Krebs cyclus genoemd.

 

Hans Adolf Krebs          Sir Hans Adolf Krebs
 
  ( geboren op 25 augustus 1900; 
  overleden op 22 november 1981 )


 

Omdat citroenzuur drie carboxylgroepen ( COOH ) bevat , wordt de citroenzuurcyclus ook wel de Tricarboxylic acid cycle ( TCA cycle ) genoemd.

De citroenzuurcyclus is een oxidatiecyclus  ( oxidatie is het proces waarbij elektronen worden afgestaan ) waarin brandstofmoleculen afkomstig uit vetten ( Acetyl CoA ), suikers   ( acetyl CoA ) en aminozuren
( acetyl CoA , alpha-ketoglutaarzuur , barnsteenzuur en ketobarnsteenzuur ) geoxideerd worden tot kooldioxide.
Hoewel zuurstof geen rol speelt in de citroenzuurcyclus zelf, kan de cyclus alleen verlopen ander aŽrobe omstandigheden. Dit komt omdat de gereduceerde coŽnzymen (NADH en FADH2) vrijwel uitsluitend geoxideerd kunnen worden door elektronen overdracht (oxidatieve fosforylering) via een carriersysteem waarbij moleculaire zuurstof de uiteindelijke elektronen acceptor is.

De aŽrobe ademhalingsketen kan niet plaatsvinden in de erytrocyt, omdat de erytrocyt geen mitochondriŽn heeft. Erytrocyten  moeten voor hun energie winning  gebruik maken van de anaŽrobe afbraak van voedingsstoffen . De glycolyse is dan het belangrijkste proces waarbij ATP-vorming plaatsvindt.

De citroenzuurcyclus begint en eindigt met een verbinding van acetyl-coŽnzym A en oxaalazijnzuur die samen citroenzuur vormen. Deze zuursamenstelling bevat 6 koolstofatomen. Door een reeks van chemische reacties met enzymen tijdens de cyclus worden echter twee koolstofatomen afgesplitst. De cyclus zorgt er ook voor dat het molecule weer wordt opgebouwd , waardoor dit aan het eind van de cyclus weer is omgezet in oxaalazijnzuur. Het proces begint overnieuw wanneer het oxaalazijnzuur opnieuw een verbinding aangaat met acetyl-coŽnzym A. Een zo'n cyclus levert een energierijke molecule ATP ( gevormd bij het vrijkomen van vier elektronen ) en een molecule GTP op.

De in de cyclus voorkomende tussenproducten dienen als grondstof voor de biosynthese van nieuw celmateriaal.



Enzymen in de citroenzuurcyclus:

De cyclus is enzym gekatalyseerd, waarbij de volgende enzymen een rol spelen:
 

  1. Citrate (Si)-synthase

    Enzym synoniemen: (R)-citric synthase, Condensing enzyme, Citrogenase, Oxaloacetate transacetase, Oxalacetic transacetase, Citrate condensing enzyme, Citrate oxaloacetate-lyase [(pro-3S)-CH(2)COO(-)->acetyl-CoA], Citrate oxaloacetate-lyase, CoA-acetylating, Citrate synthase, Citrate synthetase, Citric synthase, Citric-condensing enzyme.

    ExPASy: EC 2.3.3.1

    acetyl-CoA +  H2O +  oxaloacetate <=> Citrate +  CoA

    acetyl-CoA + H2O + oxaalazijnzuur   <=>  citroenzuur + CoA

    C23H38N7O17P3S + H2O +  C4H4O5 <=>  C6H8O7 +  C21H36N7O16P3

    Klik: GenomeNet Kyoto Klik: GenomeNet Kyoto University Klik: GeneNet Kyoto University: Citrate acetyl-CoA + H2O + oxaalazijnzuur   <=>  citroenzuur + CoA


     

  2. Aconitase Hydratase

    Enzym synoniemen: Citrate hydro-lyase; Aconitase

    ExPASy: EC 4.2.1.3

    Citrate <=> cis-aconitate +  H2O

    Citroenzuur <=> cis-aconietzuur + H2O

    C6H8O7 <=>  C6H6O6 + H2O  

    Klik: GeneNet Kyoto University: Citrate Klik; GeneNet Kyoto university: cis-aconitate Citroenzuur <=> cis-aconietzuur + H2O



     

  3. Aconitase Hydratase

    Enzym synoniemen: Citrate hydro-lyase; Aconitase

    ExPASy: EC 4.2.1.3

    cis-aconitate + H2O <=> isocitrate

    cis-aconietzuur + H2O <=> isocitroenzuur

    C6H6O6 + H2O <=>  C6H8O7 


    Klik: GeneNet Kyoto University: cis-aconitate Klik: GeneNet Kyoto University: isocitrate cis-aconietzuur + H2O <=> isocitroenzuur


     

  4. isocitrate dehydrogenase ( NAD+ )

    Enzym synoniemen: Isocitric dehydrogenase; Beta-ketoglutaric-isocitric carboxylase

    ExPASy: EC 1.1.141

    Isocitrate +  NAD+ <=>  2-oxoglutarate +  CO2 +  NADH

    Isocitroenzuur +  NAD+  <=> a-ketoglutaarzuur  + NADH + CO2  

    ( isocitroenzuur + NAD+ <=> oxaalbarnsteenzuur + NADH )

    ( oxaalbarnsteenzuur <=>  a-ketoglutaarzuur + CO2 )

    C6H8O7  +  C21H28N7O14P2 <=>  C5H6O5 + CO2 + C21H29N7O14P2  + H+


    Klik: GeneNet Kyoto University: isocitrate Klik: GeneNet Kyoto University: oxalosuccinate Klik: GeneNet Kyoto University: 2-oxoglutarate Isocitrate +  NAD+ <=>  2-oxoglutarate +  CO2 +  NADH



     

  5. α-ketoglutarate dehydrogenase complex

    ( De oxidatieve decarboxylering van alpha-ketoglutaarzuur  tot barnsteenzuur CoA )


    Het a-ketoglutarate dehydrogenase complex is een multi-enzymcomplex die bestaat uit 3 proteÔne subeenheden:

    ē Oxoglutarate dehydrogenase (lipoamide) ( E1k )

    Enzym synoniemen: Oxoglutarate decarboxylase; Alpha-ketoglutaric dehydrogenase

    ExPASy: EC 1.2.4.2

    ē dihydrolipoamide s-succinyltransferase; DLST   ( E2k )

    OMIM: 126063  

    ē dihydrolipoyl dehydrogenase ( E3 )

    Enzym synoniemen: Lipoamide reductase (NADH); E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexes; Lipoyl dehydrogenase; Dihydrolipoyl dehydrogenase; Diaphorase.

    ExPASy:  
    EC 1.8.1.4

     



    a ketoglutarate + HS CoA + NAD+ <=> Succinyl CoA  + NADH + H+ CO

    a-ketoglutaarzuur + HS CoA + NAD+  <=> barnsteenzuur CoŽnzym A + NADH + H+ + CO2

    C5H6O5 + C21H36N7O16P3S + C21H28N7O14P2  <=>  C25H40N7O19P3S + C21H29N7O14P2 + H+ + CO2

    1-  alpha-ketoglutarate + TPP => 3-carboxy-1-hydroxypropyl-TPP + CO2

    2-  3-carboxy-1-hydroxypropyl-TPP + lipoamide => S-succinyldihydrolipoamide + TPP

    3-  S-succinyldihydrolipoamide + CoA => succinyl-CoA + dihydrolipoamide

    4-  dihydrolipoamide + FAD => lipoamide + FADH2 [alpha-ketoglutarate dehydrogenase]

    5-  FADH2 + NAD+ => FAD + NADH + H+ [alpha-ketoglutarate dehydrogenase]

    Klik: GeneNet Kyoto University: 2-oxoglutarate Klik: GeneNet Kyoto University: succinyl CoA a-ketoglutarate dehydrogenase complex


     

  6. Succinate--CoA ligase (GDP-forming)

    Enzym synoniemen: Succinyl-CoA synthetase (GDP-forming).

    ExPASy:  EC 6.2.1.4

    GDP +  succinyl-CoA +  phosphate   <=>    GTP +  succinate +  CoA

    GDP + barnsteenzuur CoŽnzym A + fosfaat    <=>   GTP + barnsteenzuur + CoA

    ( GTP: guanosine triphosphate,  GDP: guanosine diphosphate )

    C10H15N5O11P2 +  C25H40N7O19P3S + H3O4P <=> C10H16N5O14P3 + C4H6O4 + C21H36N7O16P3S


    Klik: GeneNet Kyoto University: succinyl CoA Klik: GeneNet Kyoto University: succinate GDP + barnsteenzuur CoŽnzym A + fosfaat    <=>   GTP + barnsteenzuur + CoA



     

  7. Succinate dehydrogenase

    Enzym synoniemen: Succinic dehydrogenase, Fumarate reductase, Fumarate dehydrogenase, Fumaric hydrogenase.

    ExPASy: EC 1.3.99.1

    Succinate +  FAD <=>  fumarate +  FADH2

    barnsteenzuur + FAD <=> fumaarzuur + FADH2

    C4H6O4 +  C27H33N9O15P2  <=> C4H4O4 + C27H35N9O15P2 
    Klik: GeneNet Kyoto University: succinate Klik: GeneNet Kyoto University: fumarate barnsteenzuur + acceptor <=> fumaarzuur + gereduceerde acceptor


     

  8. Fumarase Hydratase

    Enzym synoniemen: Fumarase

    ExPASy:
    EC 4.2.1.2   

    fumarate  +  H2O  <=>     (S)-malate

    fumaarzuur + H2O   <=>    appelzuur

    C4H4O4 + H2O <=> C4H6O5    


    Klik: GeneNet Kyoto University: fumarate Klik: GeneNet Kyoto University: malate fumaarzuur + H2O   <=>    appelzuur



     

  9. Malate Dehydrogenase

    Enzym synoniemen: Malic dehydrogenase

    ExPASy: EC 1.1.1.37


    (S)-malate +  NAD+ <=> oxaloacetate +  NADH

    appelzuur + NAD+ <=> oxaalazijnzuur + NADH

    C4H6O5   + C21H28N7O14P2  <=> C4H4O5 + C21H29N7O14P2 + H+  

    Klik: GeneNet Kyoto University: malate Klik: GeneNet Kyoto University: oxaloacetate appelzuur + NAD+ <=> oxaalazijnzuur + NADH


 

Overall reactie:

2 pyruvate + 2 GDP + 2 H3PO4 + 4 H2O + 2 FAD + 8 NAD+   6 CO2 + 2 GTP + 2 FADH2 + 8 NADH


 

Aangeboren stoornissen in de citroenzuurcyclus:
 

  1. Fumarase Deficiency  ( fumarase deficiŽntie )

    Synoniemen: fumaricaciduria ( fumaarzuur acidurie )

    ExPASy:
    EC 4.2.1.2   

    fumarate  +  H2O  <=>     (S)-malate

    OMIM: 606812

    OMIM: Clinical Synopsis


    OMIM: Fumarase Hydratase



     

  2. Dihydrolipoyl dehydrogenase deficiŽntie

    ExPASy: Dihydrolipoamide dehydrogenase   EC 1.8.1.4

    Enzym synoniemen: Lipoamide reductase (NADH); E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexesLipoyl dehydrogenase; Dihydrolipoyl dehydrogenase; Diaphorase.


    Dihydrolipoamide +  NAD+  <=>  lipoamide +  NADH

    OMIM: 246900   ( Dihydrolipoamide dehydrogenase ; DLD )

    OMIM: 248600   ( Maple Syrup Urine Disease Type III )

    OMIM: Clinical Synopsis




     

  3. α-ketoglutarate dehydrogenase deficiency

    Synoniemen: Alpha-KGD Deficiency, 2-@Ketoglutarate Dehydrogenase Deficiency,
    Oxoglutaricaciduria

    OMIM: 203740

    OMIM: Clinical Synopsis

    ExPASy:   EC 1.8.1.4

    a ketoglutarate + HS CoA + NAD+ <=> Succinyl CoA  + NADH + H+ CO



     

  4. Gecombineerd defect van succinate dehydrogenase en aconitase


     

Overzicht citroenzuurcyclus:

 

Klik: pyruvic acid: Kyoto University Klik: ExPASy: pyruvate dehydrogenase Klik: GeneNet Kyoto University: acetyl CoA Klik: ExPASy: citrate (ci)-synthase Klik: GeneNet Kyoto University: citrate Klik: ExPASy: aconitate hydratase Klik: GeneNet Kyoto University: cis-aconitate Klik: ExPASy aconitate hydratase Klik: GeneNet Kyoto University: isocitrate Klik: ExPASy: isocitrate dehydrogenase Klik: GeneNet Kyoto University: 2-oxoglutarate Oxoglutarate dehydrogenase (lipoamide). ALPHA-KETOGLUTARATE DEHYDROGENASE COMPLEX, E2 COMPONENT OF ExPASy: E3 component of alpha-ketoacid dehydrogenase complexes Klik: GeneNet Kyoto University: succinyl CoA ExPASy: Succinate--CoA ligase (GDP-forming) Klik: GeneNet Kyoto University: succinate ExPASy: Succinate dehydrogenase Klik: GeneNet: fumarate Klik: ExPASy: Fumarate hydratase Klik: GeneNet: Malate Klik: ExPASy: Malate dehydrogenase Klik: GeneNet Kyoto University: oxaloacetate Citroenzuurcyclus



 

aminozuren in de citroenzuurcyclus

 

Overall energiebalans:

De overall energiebalans per glucose molecuul is :

  Aerobisch Anaerobisch
2 ATP gebruikt in de glycolyse - 2  ATP - 2 ATP
4 ATP gevormd in de glycolyse + 4 ATP + 4 ATP
2 NADH2 gevormd in de glycolyse via elektronentransportketen + 6 ATP  
8 NADH2 gevormd in de citroenzuurcyclus via de e.t. + 24 ATP  
2 GTP in de citroenzuurcyclus + 2 ATP  
2 FADH2 in de citroenzuurcyclus via de elektronentransportketen + 4 ATP  
Totaal 38 ATP 2 ATP

Soms wordt een totaal van 36 ATP aangehouden, omdat bekend is dat in eukaryote cellen het gereduceerde NAD, dat gevormd is door de glycolyse in het cytoplasma, actief getransporteerd moet worden over de mitochondriŽle membraan om beschikbaar te komen voor de elektronentransportketen.

Het actieve transport over het membraan kost 1 ATP voor elk NADH dat getransporteerd wordt.
Wanneer men zo wil redeneren , moet men ook het actieve transport van andere moleculen in ogenschouw nemen. ( pyruvaat ? , fosfaat ? , Mg etc ). 

Het juiste netto resultaat van ATP is onbekend , maar moet worden beschouwd als minder dan 36.
 

Zuurstof in de citroenzuurcyclus:

De citroenzuurcyclus in de cel kan alleen plaatsvinden bij aanwezigheid van zuurstof. Zuurstof is nodig als een elektronenacceptor na de oxidatie van NADH en FADH. Wanneer er geen zuurstof aanwezig is kunnen deze moleculen niet oxideren. Dit houd in dat er geen energie meer wordt geproduceerd  en NAD+ en FAD niet worden geregenereerd. Wanneer de voorraad NAD+ en FAD uitgeput is zullen de reacties in de citroenzuurcyclus stoppen omdat deze moleculen essentieel zijn voor de cyclus.

Het effect van een tijdelijk tekort aan zuurstof kan worden waargenomen tijdens perioden van intensieve inspanning. Wanneer er geen zuurstof voorhanden is, kan de citroenzuurcyclus niet plaatsvinden, zodat de cellen in de spieren gebruik moeten maken van de energie die vrijkomt bij de afbraak van glucose tot pyruvaat. Wanneer een overmaat aan pyruvaat begint op te bouwen , wordt pyruvaat omgezet in melkzuur die een acidose van het bloed veroorzaakt. Dit wordt ervaren als spierkramp. Tijdens een meer aanhoudende inspanning kan het spierweefsel op een niveau opereren waarbij de citroenzuurcyclus kan blijven bestaan en waarbij het melkzuur snel genoeg kan worden afgebroken. In deze situatie zijn de longen en het bloed in staat  de cellen in de spieren van voldoende zuurstof te voorzien, zodat NADH en FADH kunnen worden geoxideerd.

 

 

 

 

Terug naar hoofdmenu Hoofdmenu

 


 

Anti-Spam Knop. Schrijf het e-mail adres op, voordat u op de knop drukt